司美格鲁肽改善肥胖患者HFpEF心衰，神药再添新适应证？
今日，STEP-HFpEF研究发布了司美格鲁肽治疗肥胖合并射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者的试验结果，结果表明与安慰剂相比，司美格鲁肽显著减轻患者症状、改善运动功能、减轻体重。NEJM社论指出，SGLT2抑制剂以及此次GLP-1激动剂的成功提示代谢异常在射血分数保留的心力衰竭中起到重要驱动作用。但社论同时也指出，这项入组529例患者的试验样本量偏小，不足以检测全因死亡率等临床硬终点，更多问题还需未来大型临床试验解答。
我们在此发布NEJM社论全文和论著摘要中文翻译。
心力衰竭根据射血分数进行分类：射血分数<40%时属于射血分数降低的心力衰竭，射血分数>50%时属于射血分数保留的心力衰竭。射血分数40%~50%被视为中间值的心力衰竭。射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭有许多共同症状和体征，这些症状和体征归因于两种心力衰竭的共同标志——心内压升高。
与相似临床表现形成对比的是，两种疾病治疗方案截然不同。事实上，临床试验中对射血分数降低心力衰竭患者有益的干预措施尚未被证明对射血分数保留心力衰竭患者有效。关于二者差异，目前观点是多种合并症决定了射血分数保留心力衰竭患者的症状和结局，因为此类心力衰竭患者往往年龄较大，且伴发较多代谢疾病。与这一观点相对应，第一类对该疾病患者显示出疗效的药物是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。
今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表Kosiborod等的研究，研究者指出胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂司美格鲁肽也进入了射血分数保留心力衰竭治疗领域。在此项规模相对较小的试验中，司美格鲁肽在上游干预代谢驱动因素，进而对射血分数保留的心力衰竭患者产生益处。该药物不同于旨在降低心肌负荷或诱导神经体液阻滞的早期治疗方法。这些阳性结果提示，心肌细胞内的变化可能不是射血分数保留心力衰竭主要驱动因素；相反，早已明确与该疾病相关的多系统病理过程也是其临床表现和结局的驱动因素。
司美格鲁肽最早被批准用于治疗糖尿病和肥胖症。当胰岛素抵抗患者内源GLP-1水平较低时，GLP-1激动剂效果似乎尤其好。但GLP-1激动剂效应广泛，它可重新分布脂肪、减轻炎症、抑制胰高血糖素生成，并延迟胃排空。目前尚未在人体心肌细胞上发现GLP-1受体，这否定了GLP-1激动剂对心肌细胞的直接效应。
Kosiborod等在该试验中发现，持续1年每周一次注射2.4 mg司美格鲁肽可减轻体重（司美格鲁肽组减轻13.3% vs. 安慰剂组减轻2.6%），并显著改善堪萨斯城心肌病问卷临床总分和6分钟步行距离。
本试验纳入标准为体质指数（BMI，体重[kg]除以身高[m]的平方）≥30，有心内压升高的症状和客观体征，并且左心室射血分数≥45%。529名参与者中，大多数（84%）参与者射血分数≥50%。试验人群基线时的N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）中位水平为451 pg/mL。虽然这一水平看似只是中度升高，但我们应注意，肥胖患者NT-proBNP水平较低。
一个重要疑问是司美格鲁肽是否也可降低心内压。Kosiborod等指出，司美格鲁肽组的NT-proBNP水平下降幅度比安慰剂组大15个百分点左右。鉴于NT-proBNP水平随BMI增加而降低，因此在司美格鲁肽对NT-proBNP无影响的情况下，预期体重减轻13%实际上会导致NT-proBNP增加。因此，该试验测得的NT-proBNP水平下降幅度可能低估了其真正降幅。该试验统计学功效不足以分析硬终点（如全因死亡率），但结果显示司美格鲁肽组因心力衰竭住院或急诊就诊的人数比安慰剂组少（两组差异不显著），此外该试验中的死亡人数相当少（529名参与者中7人死亡，1.3%）。
试验结果提出的另一个疑问是，无论通过何种方式，单纯减轻体重是否也足以改善射血分数保留心力衰竭患者的病情。先前一项小型试验表明，使用利拉鲁肽减轻体重并不能改善超声心动图显示的心脏舒张功能指标。此外，严格限制热量摄入和随之实现的体重大幅减轻（平均减轻13 kg）也未能改善舒张功能。
有人可能提出SGLT2抑制剂的成功以及此次GLP-1激动剂的成功提示在射血分数保留的心力衰竭患者中代谢异常起重要驱动作用。然而，已知SGLT2抑制对射血分数降低的心力衰竭患者也有益。目前尚未直接评估GLP-1激动剂对此类患者是否也有益，但一项荟萃分析提示，GLP-1激动剂对这类心力衰竭终点益处很小。
如果确实证明SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂对心力衰竭患者（不论射血分数降低还是保留）有益，那么这两种心力衰竭之间的共同点可能比通常认为的更多。如果是这样，则两种心力衰竭可能非常相似，只是射血分数保留的心力衰竭可能不存在见于射血分数降低心力衰竭的心肌原因。如果情况的确如此，那么两种心力衰竭都是由多种代谢和炎症变化引起的综合征，只是射血分数降低的心力衰竭同时存在局部心肌原因。因此固有的心肌负荷与容量不匹配使该疾病对改善上述不匹配的治疗方案敏感，而射血分数保留的心力衰竭（不存在负荷与容量不匹配）只有采取针对代谢和炎症异常的治疗才有效。
本文报道司美格鲁肽用于射血分数保留的心力衰竭患者取得了令人鼓舞的结果，这可能为亟需更多疗法的该患者人群提供了一种新方案，并为有该疾病指征且BMI较高患者提供了另一种上游疗法。这些试验结果如何转化为硬终点仍有待确定，这一点对于比较GLP-1激动剂与SGLT2抑制剂在射血分数保留心力衰竭患者治疗中的作用具有重要意义。
射血分数保留心力衰竭的患病率不断增加，患者症状负担高且有功能障碍，尤其是在肥胖人群中。对于与肥胖相关的射血分数保留心力衰竭，目前尚未批准任何针对性疗法。
方法
本试验将529例患射血分数保留的心力衰竭，且体质指数（体重[kg]处于身高（m）的平方）≥30的患者随机分成两组，分别每周一次注射司美格鲁肽（2.4 mg）或安慰剂，持续52周。两项主要终点是堪萨斯城心肌病问卷临床总分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score，KCCQ-CSS，评分范围是0~100，评分较高表明症状和躯体活动受限较少）相对于基线的变化和体重变化。确认性次要终点包括6分钟步行距离变化、分级复合终点（包括死亡、心力衰竭事件以及KCCQ-CSS和6分钟步行距离变化幅度的差异）以及C反应蛋白（CRP）水平变化。
结果
司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为16.6分，安慰剂组为8.7分（估计差异，7.8分；95%置信区间[CI]，4.8~10.9；P<0.001），司美格鲁肽组的体重平均变化百分比为－13.3%，安慰剂组为－2.6%（估计差异，－10.7个百分点；95% CI，－11.9~－9.4；P<0.001）。司美格鲁肽组患者的6分钟步行距离平均变化为21.5 m，安慰剂组患者为1.2 m（估计差异，20.3 m；95% CI，8.6~32.1；P<0.001）。在分级复合终点分析中，司美格鲁肽组的胜出次数超过安慰剂组（胜率，1.72；95% CI，1.37~2.15；P<0.001）。司美格鲁肽组CRP水平的平均变化百分比为－43.5%，安慰剂组为－7.3%（估计比率，0.61；95% CI，0.51~0.72；P<0.001）。根据报告，司美格鲁肽组35名参与者（13.3%）和安慰剂组71名参与者（26.7%）发生了严重不良事件。
结论
在肥胖射血分数保留心力衰竭患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽（2.4 mg）在以下几方面产生了更大幅效果：减轻症状和躯体活动受限，改善运动功能，以及减轻体重。（由诺和诺德资助；STEP-HFpEF在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04788511。）
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